Значение маркеров воспаления при различных типах фибрилляции предсердий

Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из самых распространенных нарушений ритма сердца, с которым приходится сталкиваться  кардиологу в своей повседневной практике. В молодом возрасте ФП встречается редко, однако вероятность её развития  резко возрастает после 40 – 50 лет и продолжает увеличиваться по мере старения человека  и присоединения различных заболеваний сердечно-сосудистой системы ( Бойцов С.А. 2001). Во всем мире за последние несколько лет отмечается небывалый рост эпизодов мерцания. По всей вероятности возрастание случаев мерцания  можно объяснить как увеличением продолжительности жизни, т.е. увеличением количества пожилого населения земного шара, так и ростом количества больных с сердечной недостаточностью .Более того немаловажное значение имеет улучшение диагностических возможностей  и раннее выявление сердечно-сосудистой патологии.

Возникновение ФП в абсолютном большинстве случаев сопровождается снижением качества жизни больных. При хронической её форме  в основном это обусловлено  уменьшением толерантности к физической нагрузке  вследствие нарастания явлений сердечной недостаточности или снижением эффективности коронарного кровотока. Особое значение имеет фактор повышенной тревожности у больных с пароксизмальной формой ФП вследствие осознанного или подсознательного ожидания развития очередного приступа. Таким образом, ФП является  одним из самых  распространенных и одним из самых изученных нарушений сердечного ритма , однако  это заболевание по- прежнему связано с весьма большим количеством как научных, так и практических проблем, связанных как с патогенезом и прогнозом, так и лечением мерцания.

В настоящее время как в отечественной , так и в зарубежной литературе особое внимание уделяется роли провоспалительных  цитокинов в патогенезе и становлении ФП (   К.Г.Адамян, С.В. Григорян , Л.Г.Азарапетян 2008; Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, et al ,2000; BoosCJ, AndersonRA, LipGY. 2006, BoosCJ, LipGY. 2005; GrigoryanS.V. etal, 2009 ).

Известно, что воспалительному процессу сопутствует изменения во многих органах и системах, расположенных вдали от очага воспаления. Эти системные проявления являются острофазовым ответом как на немедленные, так и на хронические расстройства. Под острофазовым ответом понимают неспецифический физиологический и биохимический дисбаланс, который приводит к повреждению тканей и воспалительной инфильтрации. В частности имеет место выработка большого количества белков острой фазы и цитокинов, которая осуществляется, прежде всего, в гепатоцитах  Острофазовые белки, такие как С-реактивный белок (СРБ),  определяются как вещества, концентрация которых в плазме крови ундулируется под действием воспалительной агрессии. Цитокины - это продуцируемые активированными клетками белково-пептидные факторы. Большинство цитокинов имеют множество источников и точек приложения, а также немалое количество функций.   Цитокины,   которые   выделяются   в   ответ  на   воспалительный процесс, стимулируют секрецию белков острой фазы.

Развитие и прогрессирование ФП, связано с разнообразными патофизиологическими механизмами,однако, неудача в профилактике рецидивов ФП способствует поиску новых патогенетических механизмов развития и прогрессирования ФП, среди которых в последние годы особое внимание уделяется изучению роли СРБ  и  «провоспалительных» цитокинов,в первую очередь интерлейкину – 6 (ИЛ-6 ). В настоящее время установлено, что многие клетки способны синтезировать цитокины, и в этом отношении сердце  является уникальным источником их синтеза..

Среди широкого круга биологических и иммунологических маркеров, использующихся в клинической практике для оценки воспаления, особая роль отводится СРБ, который относится к семейству белков острой фазы воспаления, синтез и секреция которого происходит в печени.Концентрация СРБ рассматривается как наиболее чувствительный и специфический лабораторный маркер воспаления и повреждения тканей и коррелирует с синтезом ИЛ-6, который, в свою очередь, играет важную роль в развитии воспаления.

Целью настоящей работы явилось изучение влияния уровней концентрации классического маркера воспаления СРБ и провоспалительного маркера ИЛ –6  у больных с различными клиническими формами ФП.

Материал и методы.

В исследование были включены 141 больной с ФП (средняя продолжительность мерцания 8 месяцев). Средний возраст исследуемых составил 63,6±9,3лет. В исследование включались больные с  пароксизмальной , персистирующей и перманентной формами мерцания  (классификация ASC/ACC/AHA, 2006).    

Мужчин  было 84. (.59,2.% ), женщин  -56 (40,8.%). Возраст больных колебался от 37  до  70 лет.    Продолжительность мерцания до 84 месяцев , в среднем 13,8 ± 8,0 месяцев.

Среди обследованных больных   у 129 (92,4 %) была диагностирована ИБС,        артериальная гипертензия наблюдалась у 78 обследованных больных (56,1%). Сахарный диабет был диагностирован у  19 больных  (13,3%)., сердечная недостаточность  (NYHA функицональный класс I –II )  была выявлена  у 33 больных (23,6%)  и  у 104 больных  (76,4%) с  (NYHA функицональный класс Ш).

Критериями исключения из исследования являлись: нарушения ритма сердца по типу частой (более 30 в час) желудочкой экстрасистолией (классификация B.Lown), желудочковой тахикардии, острый коронарный синдром,  оперативные вмешательства в пределах последних 4 недель, сердечная недостаточность более Ш функционального класса по  NYHA, бронхиальная астма, некоронарогенные заболевания сердца (кардиомиопатии, миокардиты), пороки сердца, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада, имплантированный искусственный водитель ритма,  нарушения функции щитовидной железы.

Клиническое обследование больных  при поступлении в стационар включало изучение жалоб, анамнеза, физикальное и лабораторно-инструментальное обследование., после чего больные были рандомизированы в определенные группы исследования.

Распределение больных с мерцательной аритмией в зависимости от формы мерцания:

• Пароксизмальная мерцательная аритмия    -      49 больных
• Персистирующая мерцательная аритмия     -     23 больных
• Перманентная ( хроническая ) мерцательная аритмия    -    90 больных

P. S.   Несколько больных в зависимости от изменения формы мерцания входили вначале в группу персистируюшего мерцания, а уже потом в группу перманентного мерцания.

В качестве контрольной группы были обследованы 18 пациентов, аналогичные по гендерному и возрастному составу . больные с  ИБС и АГ  однако без ФП. Иммунный  статус  обследованных больных изучался  в лаборатории  иммунологии НИИ кардиологии  Забор крови проводился  в стериальных условиях по  стандартным методикам. Образцы крови немедленно центрифугировались, плазма замораживалась при температуре  -20 градусов С.

Уровни цитокинов  в плазме  крови определялись методом  ELISA  на анализаторе   “ Stat Fax 303 Plus “ с использованием коммерческих наборов Human IL-6 ,  фирмы “ BioSource” ( Belgium) для    ИЛ-6, а также набора hs- CRP  фирмы “DRG International Inc.”(USA) для  СРБ.

Лечебные режимы , проводившиеся у всех больных , включали  стандартную терапию, которая проводится в стационаре для купирования или лечения фибрилляции предсердий.

Включенные в исследование пациенты с АГ непрерывно находились под влиянием гипотензивной и антиаритмической терапии. Все пациенты получали терапию ИАПФ и/или бета-адреноблокаторами. Лечение мерцания включало прием бета-адреноблокаторов и/или кордарона при пароксизмальной или персистирующей рецидивирующей форме мерцания, бета-адреноблокаторов, и/или верапамила, и/или дигоксина при перманентной форме мерцательной аритмии.

Исследования проводились на основе   рандомизированных открытых контролируемых наблюдениях. (Власов В.В. 2001)

Статистическая обработка материала выполнена с использованием  программ SPSS 13.0.   и  СIA  .  

Результаты исследования и обсуждение 

Нами проведена сравнительная оценка  средних величин уровней концентрации СРБ  у больных с различным типом мерцания (табл 1)

Таблица № 1 
Сравнение средних  величин  уровня концентрации СРБ у больных с различными формами ФП

Анализ полученных данных показал, что при  сравнении уровня концентрации СРБ    у больных контрольной группы с больными пароксизмальной и персистирующей  формами мерцания  оказалось , что концентрация СРБ была  достоверно выше  (9,91 + 5,46   vs  8,98 + 5,46   при Р <   0,05) у больных с пароксизмальной формой  и достоверно ниже (7,24 + 4,05 vs  8,98 + 5,46    при Р

Выявлено также  что достоверной разницы  между уровнем концентрации СРБ среди обследованных групп больных с пароксизмальной и персистирующей формой мерцания не наблюдалось (9,91 + 5,46 vs 7,24 + 4,05 ), хотя выявлена  тенденция к её увеличению у больных с пароксизмальной формой мерцания ( t = 1,99)  .      Более того , выявлено , что уровень  концентрации СРБ   у больных с хроническим мерцанием по сравнению с контрольной группой (8,25 + 5,95  vs  8,98 + 5,46) достоверно не отличался ( t = 1,98) 

Таким образом можно сказать, что  у больных с пароксизмальным типом мерцания наблюдается статистически достоверное  повышение уровня концентрации СРБ  по сравнению с контрольной группой.

При сравнительной оценке   средних величин уровней концентрации  ИЛ-6   у больных с различным типом мерцания (табл 2) также выявлено  повышение уровней концентрации цитокина при всех типах мерцания по сравнению с контрольной группой.

Таблица № 2
Сравнение средних  величин  уровня концентрации Интерлейкина -6  у больных с различными формами ФП

Анализ полученных данных показал, что  выявлено статистические достоверное повышение уровня концентрации ИЛ-6 у больных с пароксизмальной формой мерцания по сравнению с хроническим мерцанием   (27,48 + 96,54  vs 23,43 + 27,89,  t = 2,00 при при Р <   0,05) . Аналогичная картина наблюдается также при сранении уровня концентрации  ИЛ-6 у больных с персистирующей и хронической формой мерцания (27,37 + 76,52  vs 23,43 + 27,89,  t = 2,01 при при Р <   0,05).

Более того оказалось, что уровень  концентрации ИЛ-6   у больных с хроническим мерцанием по сравнению с контрольной группой был достоверно выше (23,43 + 27,89 vs 10,39 + 29,92  ,  t = 2,01 при при Р <   0,05). Уровень концентрации ИЛ-6 у больных с пароксизмальной и персистирующей формой мерцания также были достоверно выше , чем в контрольной группе  (27,48 + 96,54 vs 10,39 + 29,92  ,  t = 2,03 при при Р <   0,05 и 27,37 + 76,52  vs 10,39 + 29,92  ,  t = 2,06 при при Р <   0,01). 

Таким образом можно сказать, что  у больных с пароксизмальным и персистирующим  типом мерцания наблюдается статистически достоверное  повышение уровня концентрации ИЛ-6  по сравнению с хроническим мерцанием и у больными контрольной группой.

Подобные результаты были получены  Hernández  A., Moro  C. ( 2006), которые выявили, что у больных с ФП  спустя 3 месяца после успешной кардиоверсии уровень СРБ достоверно снижается. При повышении СРБ повышается риск возврата мерцания. Поэтому авторы считают, что СРБ является риск – маркером появления мерцания. Они считают. ,что , так как СРБ является белком острой фазы воспаления, то поэтому вероятнее всего и быстрее реагирует на появление мерцания.  Loricchio M.L., Cianfrocca C., Pasceri V  et al  (2007) также считают,  что ФП часто ассоцируется с воспалительными маркерами так как при исследовании биопсий предсердий выявлено, что их воспаление является причиной появления мерцания.

Заключение: 

Полученные  нами результаты позволяют сделать следующие выводы:

1. У больных с фибрилляцией предсердий наблюдается достаточно высокий уровень СРБ и ИЛ-6 в крови, что может подтвердить версию о воспалительном генезe мерцаниямии.
2. 2.Повышение концентрации СРБ и  ИЛ-6 может служить предиктором появления пароксизма или возврата мерцания  

Литература:

1. К.Г.Адамян, С.В. Григорян , Л.Г.Азарапетян   Роль латентного воспаления в патогенезе фибрилляции предсердий, Вестник аритмологии, 2008,  № 54 , 34-41
2. БойцовС.А.( под ред. )  Мерцательная аритмия . . Санкт-Петербург: Элби-СПб, 2001,168 стр
3. Власов В.В.   Введение в доказательную медицину. М.. МедиаСфера, 2001, 392 стр
4. ACT\AHA\ESC  2006 Guideline for the management  of patients with  atrial fibrillation – executive summary  Europ. Heart J, 2006, vol.27 ,16  1979-2030
5. Boss Ch. J, Lip G.Y.H   Targeting the renin-angiotensin-aldosterone system in atrial fibrillation: from pathology to clinical trials. J Hum. Hypertens, 2005 , 19;855-859
6. Boss Ch. J, Anderson R.A. Lip G.Y.H   Is atrial fibrillation an inflammatory disorders? Eur.Heart J. 2006; 27;136-149
7. GrigoryanS.V., AdamyanK.G..,  HazarapetyanL.G. Tumornecrosisfactor -a  asaPrognosticMarker  of  advancedheartfailureandatrialfibrillationoutcome  Heart Failure Congress  2009  30 May  - 02 Jun  , Palais Acropolis, Nice – France
8. Everitt B.S., Picklet A. Statistical aspects of the design and analysis of clinical trials . Imperial College Press, 2004, 278 p.
9. Hernandez  A.    C-reactive protein and atrial fibrillation.An old marker looking tor new target.  Rev.Esp.Cardiol. 2006,  59,  94-98
10. Loricchio M.L., Cianfrocca C., Pasceri V  et al  Relation of C-reactive protein to long-term risk of recurrence of atrial fibrillation after  electrical cardiovertion Am.J.Cardiol. 2007,99,1421-1424
11. Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, et al “Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men” Circulation 2000 Apr 18;101(15):1767-72

Вопросы, ответы, комментарии