Роль гормональных и иммунных факторов в патогенезе нормогонадотропной овариальной недостаточности

Ключевые слова: гормональные факторы, иммунные факторы, гиперпролактинемия.

Нормогонадотропная овариальная недостаточность гетерогенна по этиологии и патогенезу и может быть проявлением различных заболеваний, которые в 61,5% случаев в той или иной степени связаны с центральными нарушениями регуляции яичников [31,59]. Овариальные факторы обуславливают нормогонадотропную недостаточность в 34,9% случаев, причем у 19,2% больных она связана с несостоятельностью одного доминантного фолликула, уровень секреции эстрадиола у которых недостаточен для реализации механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом [31,59].

К факторам, наиболее часто приводящим к развитию нормогонадотропной недостаточности яичников, относятся функциональная и органическая гиперпролактинемия, ожирение, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), генитальный эндометриоз и другие состояния, обуславливающие недостаточную секрецию люлиберина гипоталамусом [31]. Модулирование предовуляторного подъема эстрадиола у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников приводит к адекватному повышению уровня гонадотропинов в крови и указывает на то, что в основе этой широко распространенной патологии лежат первично-яичниковые нарушения невыясненной природы [11,40].

Гиперпролактинемическая недостаточность яичников диагностируется у 20–30% женщин с бесплодием [29]. В ряде случаев гиперпролактинемия является транзиторной и обнаруживается только в ночные часы или во вторую фазу менструального цикла [17,38,46]. Симптоматическая гиперпролактинемия может развиться вторично на фоне СПКЯ, гипотиреоза, заболеваний печени, приема некоторых лекарственных препаратов. Как самостоятельное заболевание постоянная или транзиторная гиперпролактинемия развивается вследствие нарушения моноаминергической регуляции секреции пролактина [37,56,61,184]. В настоящее время овариальную недостаточность при гиперпролактинемии связывают не с прямым отрицательным воздействием пролактина на стероидогенез или повреждением механизма отрицательной обратной связи между яичниками и гипофизом, а с нарушением импульсной секреции люлиберина гипоталамусом. В пользу этой точки зрения свидетельствует интактность реакции гипофиза на люлиберин и тиролиберин у больных с пролактиномами гипофиза [37,60], а также возможность индукции овуляции с помощью антагониста серотонина – метерголина без нормализации пролактинемии [41]. У больных с гиперпролактинемией найдено повышение активности опиоидной системы [45]. Гиперпролактинемия может быть следствием гипотиреоза, так как тиролиберин в равной степени способен стимулировать секрецию гипофизом как тиреотропного гормона, так и пролактина. По данным различных авторов [43,122], первичный гипотиреоз выявляется от 1 до 34,6% женщин с ановуляторным бесплодием и аменореей. В этом случае гиперпролактинемия является маркером нарушений в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе и не оказывает повреждающего действия непосредственно на стероидогенез в яичниках [56]. Доказано, что у больных с гипотиреоидной овариальной недостаточностью нарушена положительная обратная связь между яичниками и гипофизом [57]. Помимо нарушения моноаминергической и опиоидной регуляции секреции люлиберина гипоталамусом, патология репродуктивной системы при гипотиреозе связана с повреждающим действием на гонады характерных для этого заболевания метаболических нарушений, а также с ослаблением биологической эффективности фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) вследствие дефицита тиреоидных гормонов. Компенсация гипотиреоза тиреоидными препаратами у большинства больных сопровождается нормализацией овариальной функции.

Возникающая на фоне ожирения овариальная недостаточность является также следствием нарушений в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе [124]. Вентромедиальное ядро гипоталамуса (центр насыщения) и участки, контролирующие секрецию люлиберина, находятся в непосредственной анатомической близости, что может обуславливать одновременное повреждение этих областей вследствие травмы, инфекции, опухоли [58]. В патогенезе ожирения и возникающей на его фоне овариальной недостаточности важную роль играет усиление секреции бета-липотропного гормона и бета-эндорфина передней доли гипофиза, что отражает повышение опиоидного торможения секреции люлиберина [30]. Важно отметить, что определенную роль в развитии овариальной недостаточности при ожирении играет изменение периферической трансформации половых стероидных гормонов [34,250], в результате чего в крови больных увеличивается содержание андрогенов, эстрадиола и эстрона. Об усилении ароматизации андрогенов говорит повышение отношения эстрона к андростендиону при ожирении [173,174]. Хроническое воздействие гиперэстрогенемии на гонадотрофы гипофиза сенсибилизирует их к люлиберину, что приводит к усилению секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и формированию вторичного поликистоза яичников [209]¸

Ведущая роль в формировании СПКЯ принадлежит нарушениям в гипоталамо-гипофизарной системе. У больных с СПКЯ наблюдается увеличение импульсной секреции люлиберина [5,110], приводящее к гиперсекреции ЛГ гипофизом за счет повышения амплитуды и частоты его импульсов [88]. Отсутствие реакции ЛГ на метоклопрамид [103] с одновременным усилением реакции пролактина [74], а также клинический эффект парлодела вне зависимости от уровня пролактина в крови [51], указывают на нарушение дофаминергического контроля секреции люлиберина гипоталамусом при СПКЯ. Абсолютная или относительная гиперсекреция ЛГ гипофизом приводит к нарушению ароматизации яичниковых андрогенов в эстрогены.

У части больных формирование гормональной недостаточности яичников связано с повреждением положительной обратной связи между яичниками и гипофизом, диагностируемым при помощи пробы с экзогенным эстрадиолом [36,40].

О гипоталамическом уровне поражения свидетельствуют сообщения об изменении частоты импульсной секреции ЛГ у большинства больных. Высказано предположение, что гипоталамическая аменорея развивается в ответ на стрессорные факторы через опиоидергическое торможение гонадотропной функции гипофиза [172]. Возможность индуцировать овуляцию путем длительного применения опиоидного антагониста налтрексона [71,211] и вызывать восстановление менструального цикла с помощью однократного введения налтрексона [1] подтверждает представление об участии центральных механизмов регуляции в развитии данной патологии.

К настоящему времени установлено, что у 35% больных с нормогонадотропной недостаточностью яичников механизм позитивной обратной связи не нарушен [25,31,36,40,59]. Причины развития первично-овариальной недостаточности яичников интенсивно изучаются на протяжении последнего десятилетия. Новые данные о системе ауто- и паракринной регуляции функции яичников позволяют предположить, что некоторые из этих нарушений являются врожденными или возникают на первых этапах постнатального онтогенеза [35,47,99,104,176,215,247,249]. Первичное поражение яичников может быть обусловлено ферментативными дефектами стероидогенеза, радиационным облучением, воздействием гонадотоксических факторов [7,72,151,152, 178, 221].

Недостаточность фермента 17( гидроксилазы приводит к нарушению синтеза эстрадиола в клетках гранулезы фолликулов на стадии перехода прогестерона в 17( гидроксипрогестерон. Ферментативная недостаточность может быть врожденной [68] и приобретенной, когда происходит образование аутоантител к 17( гидроксилазе [127]. Нередко первично-овариальная недостаточность развивается вследствие инфекционного поражения яичников, приводящего к нарушению стероидогенеза [9,16,21]. Наиболее значимыми этиологическими факторами являются вирус паротита, обладающий повышенной тропностью к герминативным элементам яичника, вирус герпеса и краснухи [22,50,128]. Нарушение овариальной функции при воспалении в значительной степени может быть опосредовано изменением соотношения в синтезе лейкоцитарных факторов роста (интерлейкин-1, интерферон-гамма, трансформирующий фактор роста, инсулиноподобные факторы роста, фактор некроза опухолей), участвующих в ауто- и паракринной регуляции овариальной функции [7,35,65,91,126,190].

Исследования последних лет [12,13,49, 133,192] показали, что аутоиммунный процесс в яичниках занимает важное место в развитии первично-овариальной недостаточности. По данным Е.Е. Смагиной [49], у 31,5% женщин нормогонадотропная недостаточность яичников обусловлена аутоиммунным оофоритом. Большое число исследований посвящено изучению патогенеза аутоиммунного оофорита. Развитие этой патологии некоторые авторы [11,141,242] связывают с поликлональной Т- клеточной активацией, индуцирующей экспрессию антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости HLA молекул в эпителиальных клетках.

Известно, что чужеродный антиген воспринимается Т- лимфоцитами-хелперами в комплексе с антигенами II класса главного комплекса гистосовместимости, представленными макрофагами, В- лимфоцитами, активированными Т- лимфоцитами [19]. При аутоиммунной патологии интерферон-гамма вызывает эктопическую экспрессию этих антигенов не только антигенпредставляющими клетками, но и эпителиальными структурами яичников – клетками гранулезы [66,78,141].

Патологическая экспрессия антигенов системы HLA II класса в нелимфоидных клетках идентифицирует их как мишень и делает их аутоантигенами, на которые активируются аутореактивные Т- клетки, участвующие в элиминации клеток-мишеней, и В-лимфоциты, продуцирующие антитела, что способствует развитию аутоиммунного процесса [19,225,236].

Определенная роль в структуре причин первично-овариальной недостаточности отводится генитальному эндометриозу [31,59,225]. Некоторые авторы [32,101,109,113] считают, что эндометриоз способствует снижению продукции эстрогенов яичниками, негативно влияя на процесс развития доминантного фолликула, уровень секреции эстрадиола которым оказывается недостаточным для реализации механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом [32,39,40,42]. Вместе с тем четкой концепции механизма влияния этой патологии на фолликулогенез и стероидогенез в яичниках не выработано.

Роль гормональных факторов в патогенезе наружного генитального эндометриоза основывалась на данных содержания гормонов в периферической крови, в перитонеальной и фолликулярной жидкости [89,90,91,101, 129,149], а также на наличии рецепторов половых стероидных гормонов в эндометриоидных гетеротопиях [15,79,156,188,196,239]. Кроме этого, немаловажное значение имели особенности морфофункционального состояния микрорельефа эпителиоцитов эндометрия и мезотелия [14,125]. По данным одних авторов [6,82,89,243], развитию всех форм эндометриоза сопутствуют изменения гипоталамо-гипофизарно-овариальной истемы, тогда как другие [15,101,109,113], напротив, считают, что наружный генитальный эндометриоз способствует развитию первично-овариальной недостаточности яичников.

Проявлением нарушений репродуктивной функции при этом состоянии посвящено большое количество исследований [28,31,53, 135,149,218,241].

Нарушение овуляторной функции яичников при эндометриозе проявляется, как правило, гормональной недостаточностью яичников. Учитывая, что большинство авторов [4,6,82,89,129,243] связывают развитие наружного генитального эндометриоза с относительной или абсолютной гиперэстрогенемией, можно предположить, что причины (овариальные и экстрагонадные), приводящие к развитию нормогонадотропной недостаточности яичников, могут также способствовать возникновению эндометриоза.

Гипоталамо-гипофизарная регуляция функции яичников является сложным многоступенчатым процессом. Структуры гипоталамуса, вовлеченные в регуляцию репродуктивной системы, представлены так называемой гипофизотропной зоной, нейросекреторные клетки которой вырабатывают стимулирующий гонадотрофы гипофиза нейрогормон – люлиберин или гонадотропин-рилизинг гормон. Большинство секретирующих люлиберин нейронов сосредоточены в преоптической области медиобазального гипоталамуса. Секретирующие люлиберин нейроны обнаружены в медиальном и латеральном преоптических ядрах, супраоптическом и аркуатных ядрах гипоталамуса [119,163,171]. По аксонам нейросекреторных клеток в импульсном режиме люлиберин поступает через преоптикоинфундибулярный и туберинфундибулярный тракты в портальную систему гипофиза [24,164,229,230,231]. Секретирующие люлиберин клетки образуют многочисленные контакты с аксонами норадренергических, дофаминергических, серотонинэргических нейронов. Опиоидергические нейроны имеют синапсы на проксимальных и дистальных частях аксонов секретирующих люлиберин клеток [92,240]. Частота и амплитуда импульсов люлиберина существенно отличается на различных этапах онтогенеза и в различные фазы менструального цикла. В осуществлении импульсной секреции люлиберина участвуют структуры гипоталамуса, расположенные в преоптической области, супрахиазматическом ядре. Зарождающийся здесь нервный стимул приводит к импульсному выделению люлиберина в портальную систему гипофиза, что через 20–30 минут вызывает повышение ЛГ в крови. Исследование подъемов уровня ЛГ в крови вне периовуляторного периода выявили, что каждый импульс ЛГ является результатом воздействия на гонадотрофы эндогенного или экзогенного люлиберина [67,97,158]. Непосредственное измерение содержания люлиберина в крови затруднено из-за непродолжительного (около 2–8 минут) периода его полужизни в циркуляции, поэтому об импульсной секреции люлиберина судят по изменению уровня гонадотропинов в крови.

Норадреналин стимулирует, тогда как дофамин и серотонин оказывают выраженное тормозящее действие на секрецию люлиберина гипоталамусом [70,204,208,224]. Установлено, что опиатные рецепторы имеются на пресинаптических и на постсинаптических мембранах клеток, секретирующих люлиберин. Следовательно, опиоидные пептиды могут оказывать непосредственное действие и модулирующее влияние на секреторную активность люлибериновых нейронов. В многочисленных исследованиях установлено тормозящее действие опиоидных пептидов на секрецию люлиберина гипоталамусом [48,71,119,132,241]. Влияние моноаминов и опиоидных пептидов на секретирующие люлиберин нейроны опосредовано уровнем половых стероидов в крови. Эстрогены могут усиливать секрецию люлиберина, взаимодействуя непосредственно с люлиберин-секретирующими нейронами. Тормозящее действие эстрогенов и тестостерона на продукцию гонадотропинов гипофизом, возможно, осуществляется на уровне терминалей аксонов люлиберин-секретирующих клеток в срединном возвышении [228,244]. В экспериментальных и клинических исследованиях было установлено, что действие эстрогенов на секрецию люлиберина и гонадотропинов реализуется через опиоидную систему гипоталамуса. Также через опиоидную систему происходит урежение импульсной секреции люлиберина под влиянием прогестерона [98,119, 222, 228].

Гипоталамус оказывает преимущественно ингибирующее влияние на секрецию пролактина гипофизом [177]. Наиболее изученным ингибитором секреции пролактина считается дофамин, являющийся нейрогормоном на уровне гипофиза, действующим через Д2 рецепторы лактотрофов [61,80,184]. Одним из физиологических стимуляторов секреции пролактина является тиролиберин, с действием которого связано развитие гиперпролактинемии при первичном гипотиреозе [36,55,56,193]. Окситоцин, гистамин, опиоидные пептиды, вазоактивный полипептид усиливают секрецию пролактина гипофизом [10,80,152].

Импульсная секреция люлиберина гипоталамусом оказывает действие на гонадотрофы гипофиза через специфические рецепторы, расположенные на их поверхности [24,164,229,231]. Люлиберин усиливает синтез и выделение гонадотрофами ФСГ и ЛГ. По химической структуре они являются гликопротеидами. Гонадотропины состоят их двух нековалентно-связанных субъединиц: альфа-субъединицы, общей для всех гликопротеидных гормонов гипофиза (ФСГ, ЛГ, ТТГ), и уникальной для каждого гормона бета-субъединицы [148,251]. Химической основой гетерогенности является различная степень гликозилирования и сульфатирования гормонов. Последовательность аминокислот определяет иммунологическую реактивность гонадотропинов, тогда как биологическая активность существенно зависит от углеводного остатка. Дегликозилированные гонадотропины имеют более короткий период полужизни в циркуляции и сниженную биологическую активность. Показаны отличия в соотношении биологически активных и иммунореактивных форм гонадотропинов в крови женщин в зависимости от состояния репродуктивной системы (в препубертатный период, после овариоэктомии, на фоне лечения половыми стероидами), а также в различные фазы менструального цикла [148,244].

Под влиянием эстрадиола происходит увеличение продукции биологически активных форм гонадотропинов в предовуляторный период. Гонадотропины, секретируемые гонадотрофами гипофиза в ответ на стимуляцию люлиберином, имеют большую биологическую активность [210]. Показано также, что длительное воздействие агонистов люлиберина снижает биологическую активность ЛГ [64,226]. ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов, повышает чувствительность яичников к ЛГ. ЛГ усиливает стероидогенез в яичниках, индуцирует овуляцию. Действие гонадотропинов на клетки-мишени осуществляется через специфические рецепторы и аденилатциклазную систему [182,212]. Повышение в периферической крови содержания ФСГ в раннюю фолликулярную фазу необходимо для созревания группы фолликулов, один из которых становится доминантным [120,249]. В клетках теки под влиянием ЛГ образуются андрогены [134,173]. В то же время пролактин, эстрогены, эпидермальный фактор роста являются ингибирующими факторами этого процесса [69,179,180,227], тогда как простагландин Е2 и катехоламины стимулируют фолликулогенез [112]. От локальных яичниковых факторов зависит цитодифференцировка и пролиферация гранулезных клеток. В клетках гранулезы происходит контролируемая ФСГ ароматизация андрогенов в эстрогены, тогда как тестостерон, как субстрат для синтеза эстрадиола, способствует продукции эстрогенов, увеличивая содержание цАМФ и усиливая действие ФСГ на клетки гранулезы [121,173]. Известна митогенная активность фактора роста фибробластов, инсулиноподобных факторов роста [145,176,247]. В результате подобных взаимодействий большинство фолликулов сохраняют андрогенный профиль стероидогенеза и подвергаются атрезии. В фолликулах, продолжающих рост, проявляется совместное влияние эстрогенов и ФСГ: созревание гранулезы сопровождается усилением биосинтеза эстрадиола, формированием рецепторного аппарата, способного реагировать на ЛГ синтезом прогестерона [186,249], появление рецепторов к пролактину, окситоцину, простагландинам, гистамину и другим факторам, участвующим в паракринной регуляции овуляции [112,139,232]. Именно овариальными факторами определяется выбор доминантного фолликула [90], количество секретируемых этим фолликулом эстрогенов и ингибина является достаточным для подавления ФСГ и развития процессов атрезии остальных фолликулов [76,143,211,233]. В сложном механизме паракринной регуляции функции желтого тела принимают активное участие простагландины: лютеотропное действие оказывает простагландин Е2, регрессии желтого тела способствует простагландин F2α( [157,205].

В яичниках обнаружены люлибериноподобные вещества и рецепторы люлиберина [93,169]. Показано, что люлиберин может оказывать прямое действие на созревание ооцитов, развитие фолликулов и стероидогенез в гранулезных клетках [77,169, 222,249].

Целый комплекс регуляторных взаимоотношений делает гипоталамо-гипофизарно-овариальную систему в значительной степени саморегулирующейся. Способность люлиберина или гонадотропинов влиять на собственную секрецию или на количество соответствующих рецепторов на поверхности клеток-мишеней является одним их примеров саморегуляции по типу ультракороткой обратной связи [96,230,231]. Влияние стероидных гормонов и пептидных факторов яичников на секрецию гонадотропинов гипофизом осуществляется с помощью механизмов длинной отрицательной и положительной обратной связи. Отрицательная обратная связь проявляется повышением секреции гонадотропинов гипофизом у женщин после удаления яичников или подавлением секреции гонадотропинов под влиянием экзогенных или эндогенных эстрогенов. Наряду с этим в гипоталамо- гипофизарно-овариальной системе функционирует механизм положительной обратной связи, играющий ведущую роль в процессах роста, созревания фолликулов и овуляции. В течение длительного времени циклическую деятельность яичников считали результатом попеременного функционирования раздельных центров базальной и циклической секреции люлиберина в гипоталамусе. Ряд экспериментальных и клинических исследований [53,163,206] позволяет считать цикличность свойством самих яичников. Чувствительность гипофиза к люлиберину находится в строгой зависимости от фазового состояния яичников, от уровня половых стероидных гормонов в крови [47,186,206]. Экспериментальные работы позволяют считать, что отрицательное действие эстрадиола на секрецию гонадотропинов реализуется на уровне гипоталамуса при участии опиоидной системы [119,197,228], тогда как позитивный эффект осуществляется на уровне гипофиза путем сенсибилизации гонадотрофов к люлиберину. Введение эстрадиола женщинам вызывает через 24–96 часов ответное повышение уровня ЛГ в крови [186]. Одновременное введение прогестерона приводит к увеличению амплитуды и уменьшению частоты импульсов ЛГ [187]. В допубертатный период низкая чувствительность гонадотрофов к люлиберину сочетается с высокой чувствительностью гипоталамуса к тормозящему действию эстрадиола. Установлена роль эстрогенов в процессе формирования механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом [102,223]. Эндогенным источником эстрогенов, способствующим развитию этого процесса, по-видимому, является эстрон, образующийся в жировой ткани из надпочечниковых и яичниковых андрогенов [174]. При определенной продолжительности воздействия эстрогены могут видоизменять реакцию гонадотрофов гипофиза на эстрадиол, в связи с чем в разные возрастные периоды реакция гипофиза на эстрадиол подвергается изменению. Эстрадиол является стимулятором секреции пролактина, оказывая тормозящее влияние на количество рецепторов дофамина в лактотрофах гипофиза, изменяя чувствительность лактотрофов к гипоталамическим факторам [224,248].

Помимо стероидных гормонов в реализации механизма отрицательной обратной связи существенную роль играют полипептидные яичниковые факторы: ингибин, избирательно тормозящий секрецию ФСГ гипофизом [76,143], автивин, ингибирующий базальную секрецию гормона роста, АКТГ и пролактина, а также фоллистатин, влияющий на секрецию ФСГ. Ингибиноподобной активностью обладает также белок, синтеризующийся клетками гранулезы – фолликулярный регуляторный белок. Чувствительность гормонопродуцирующих клеток яичников к гонадотропной стимуляции зависит от многочисленных факторов роста, осуществляющих аутокринную и паракринную регуляцию фолликулогенеза [16,144]. На протяжении менструального цикла происходят существенные изменения импульсной секреции гонадотропинов гипофизом [17,20,216]. Частота импульсов ЛГ возрастает в фолликулярную фазу и урежается в лютеиновую фазу цикла. Замедление импульсной секреции ЛГ во вторую фазу цикла связано с действием прогестерона. Таким образом, гормоны яичников оказывают модифицирующее влияние на гипоталамическую секрецию люлиберина и на импульсную секрецию гонадотропинов гипофизом.

При изучении содержания гонадотропных гормонов в крови больных с различными формами эндометриоза выявлены изменения уровня базальной и циклической секреции гонадотропинов с появлением дополнительных выбросов ФСГ и ЛГ вне предовуляторного периода. Сопоставление гормональных показателей с электроэнцефалографическими позволяет рассматривать нарушения гипоталамо-гипофизарной системы как ведущего звена в патогенезе эндометриоза, приводящего к изменению функции яичников [54]. Нарушения функции яичников, возникающие при эндометриозе, могут, в свою очередь, оказывать влияние на деятельность гипоталамо-гипофизарной системы. Так, снижение синтеза эстрогенов, обуславливает недостаточность образования в фолликулярных клетках рецепторных белков, что ведет к недостаточному подъему эстрогенов в предовуляторном периоде. Согласно другим исследованиям [2,52,129], динамика уровня эстрадиола у больных с эндометриозом нарушена на протяжении всего менструального цикла: повышено его содержание в ранней фолликулярной фазе, во второй фазе цикла секреция гормона носит хаотичный характер. Повреждение механизма отрицательной обратной связи между яичниками и гипофизом проявляется тем, что высокое содержание эстрадиола в крови на протяжении всего цикла не вызывает угнетения гонадотропной активности гипофиза. С другой стороны, некоторыми авторами [10,89,243] отмечается снижение стероидогенной функции яичника. При этом немаловажная роль в развитии процесса гормональных нарушений при эндометриозе отводится морфологическим изменениям в самих яичниках. Выявление выраженного текоматоза стромы и многочисленных атретических фолликулов при гистологическом исследовании биоптатов яичников свидетельствует о нарушении стероидогенеза при эндометриозе. По данным экспериментальных исследований [131,205], нарушение разрыва фолликула при эндометриозе может быть обусловлено секрецией эктопированным эндометрием простагландинов в перитонеальную жидкость. Считается, что простагландины группы F2( выполняют функцию внутрияичниковых медиаторов, усиливая овуляторный эффект ЛГ и принимая непосредственное участие в овуляторном разрыве фолликула [15,54,112,205]. Продвижение яйцеклетки по маточной трубе происходит под воздействием простагландинов группы F2( и Е. Увеличение синтеза простагландинов группы F2( в предовуляторном периоде приводит к сокращению интерстициального отдела маточной трубы, в постовуляторном периоде простагландины группы Е обеспечивают транспорт яйцеклетки в полость матки. В эндометриоидных гетеротопиях было выявлено высокое содержание уровня простагландинов группы F2( [15,101].

Связь эндометриоза и гиперпролактинемии признается не всеми исследователями. Имеются данные [31,44,87] о том, что содержание пролактина в крови больных с эндометриозом не превышает физиологического уровня и не коррелирует с тяжестью патологического процесса. По мнению других [175,246], гиперпролактинемия имеет место у большинства больных с тяжелой формой эндометриоза и является немаловажным фактором в генезе бесплодия, связанного с эндометриозом.

При исследовании гормонального состава перитонеальной и фолликулярной жидкости у больных с наружным генитальным эндометриозом содержание эстрогенов и прогестерона в этих биологических жидкостях оказалось сниженным, причем в лютеиновой фазе цикла отмечено значительное снижение содержания прогестерона в перитонеальной жидкости [91,101,109].

Таким образом, нарушение овуляторной функции яичников при эндометриозе проявляется, как правило, гормональной недостаточностью яичников.

Нарушения иммунного гомеостаза при НГЭ носят полиморфный характер и являются предметом дискуссий на протяжении последнего десятилетия. Ряд авторов [8,114,136,200] отводят иммунным нарушениям первостепенную роль в обеспечении условий для возможной имплантации эндометриоидных элементов. В то же время другие исследователи [75,106,108] выявили, что изменения в иммунной системе у больных эндометриозом носят вторичный характер и зависят от многочисленных факторов. Достоверно не установлено, является ли эндометриоз следствием нарушения иммунного гомеостаза или является причиной, вызывающей эти нарушения.

Изучение иммунного статуса больных эндометриозом выявило общие признаки иммунодефицита, проявляющегося наличием Т- клеточного иммунодефицита, угнетением клеток, опосредующих супрессорную функцию при одновременной активации В-лимфоцитарной системы, гиперчувствительности замедленного типа [52,94,234,238]. Другие исследователи [95,133,159,203,236] выявили аутоиммунные нарушения: в периферической крови больных были выявлены циркулирующие иммунные комплексы с иммуноглобулинами классов М, G, А, сенсибилизация лимфоцитов к антигенам эндометриоидных гетеротопий и отложение в них циркулирующих иммунных комплексов и комплемента.

Дальнейшие исследования были направлены на выявление механизмов нарушений иммунологического контроля за развитием эндометриоидных гетеротопий. Принято считать, что реализация надзорных функций иммунной системы, контролирующих пролиферацию клеток и рост опухолей, принадлежит системе интерферона, макрофагам и естественным киллерам.

Основная функция системы интерферона состоит в выявлении и элиминации чужеродной нуклеиновой кислоты, действуя через систему регуляции синтеза нуклеиновых кислот, активируя ферменты и ингибиторы, блокирующие трансляцию или приводящие к деградации чужеродной генетической информации [18,23,100,123]. Блокирование системой интерферона стадии инициации трансляции и разрушение чужеродной информационной РНК обуславливают универсальный механизм действия при патологических процессах, вызванных разным генетическим материалом.

Процесс распознавания чужеродных нуклеиновых кислот приводит к приостановке общей трансляции в клетке, что является основой антипролиферативного эффекта системы интерферона [18,27,170,237]. В результате торможения процессов трансляции в клетке происходит подавление опухолевого роста, ингибиция образования антител, пролиферации лимфоцитов, реакции клеток на трансплантат и связывания комплемента. В то же время система интерферона стимулирует фагоцитоз, усиливает активность естественных киллеров, экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости [141,225,236]. Многообразие изученных к настоящему времени физиологических функций системы интерферона указывает на их контрольно-регуляторную роль в сохранении гомеостаза. Выделяют три основных типа интерферона, определяемых как свойствами клеток продуцентов, так и способом индукции: интерферон-( (лейкоцитарный), интерферон-( (фибробластный), интерферон-( (иммунный). При этом интерферон-( (IFN-() и интерферон-( (IFN-() более сходны между собой, чем с интерфероном-( (IFN-(). К индукторам, стимулирующим образование IFN‑( лимфоцитами, относятся опухолевые, вирустрансформированные клетки, бактерии и вирусы. IFN‑( способен синтезировать макрофаги и В лимфоциты [18,23,100, 170,207]. Основными продуцентами IFN‑( являются клетки фибробластного эпителиоидного типа. IFN‑( продуцируется Т клетками, а также естественными киллерами. Синтез IFN‑( индуцируют большинство микроорганизмов, Т клеточные митогены, оксиданты, специфические антигены и аллоантигены, участвующие в процессе распознавания клеток. Транскрипция инициируется антигенной активацией и увеличивается под влиянием интерлейкина 2 и -12 [23,100,219]. IFN‑( активирует микробоцидное и тумороцидное действие макрофагов, способствует дифференциации Т- и В- лимфоцитов, активирует нейтрофилы, стимулирует цитотоксическую активность NK-клеток, активирует эндотелиальные клетки сосудов, продуцирующие мощный по антигенным свойствам фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), способствует адгезии Т-лимфоцитов [81,155,181,194,239].

В зависимости от индуктора тот или иной тип интерферона способен синтезировать разные субпопуляции иммуноцитов. Кроме того, клетки-продуценты, вовлеченные в этот процесс, будут зависеть как от природы стимула, так и от длительности воздействия этого стимула. При повторном введении гомологичного индуктора в организм отмечается фаза гипореактивности системы интерферона, которая выражается в снижении способности клеток синтезировать интерфероны [18,23,100]. Нарушения интерфероногенеза могут быть первичными или вторичными (приобретенными). Первичная недостаточность может быть связана с дефектами генов, контролирующих продукцию интерферонов. Кроме того, установлено, что сильным типом продукции интерферонов обладают люди с АВ (IV) и В (III) группой крови, средним типом – с О (I) группой крови. У лиц, обладающих группой крови А (II) выявлена сниженная способность лейкоцитов продуцировать интерфероны [18,100]. Возможно, именно с этим связан известный факт, что люди с группой крови А (II) более предрасположены к острым респираторным инфекциям, и среди них чаще встречаются больные с различными онкологическими заболеваниями. При старении организма в сыворотке крови уменьшаются факторы, влияющие на антиокислительную активность клеток. Стрессовые факторы снижают резистентность организма, понижая активность NK-клеток и способность лимфоцитов синтезировать интерфероны. Установлено, что в течение первых суток после стрессового воздействия резко снижается способность спленоцитов синтезировать IFN‑( и IFN‑( с параллельным падением уровня сывороточного интерферона и снижением цитотоксической активности NK клеток [100,111,189]. Кроме того, было обнаружено, что охлаждение, нарушение питания, ионизирующее излучение, действие иммунодепрессантов заметно угнетают выработку интерферонов [18,23]. Определение интерферонового статуса позволило установить ряд характерных изменений системы интерферона при различных патологических процессах. Так, при острых вирусных инфекциях, стрессовых ситуациях определяется различная степень повышения циркуляции общего интерферона в сочетании с подавлением продукции IFN‑( и IFN‑( [111,189]. При хронических вирусных инфекциях (гепатит, герпес), рассеянном склерозе наблюдается глубокое подавление всех показателей интерферонового статуса, при аутоиммунных заболеваниях отмечено подавление синтеза IFN‑( [18,19,217], а при онкологических заболеваниях в периферической крови обнаружено резкое снижение показателей IFN‑( [23,191].

Результаты исследования интерферонового статуса у больных с эндометриозом носят противоречивый характер. Ряд исследователей [63,160,198,225,236] отметил резкое снижение способности лейкоцитов к продукции IFN‑(‑(‑(, причем эти изменения коррелировали со степенью тяжести заболевания. Другие исследователи [153,162], напротив, отметили повышение уровня IFN‑( в перитонеальной жидкости у больных с эндометриозом по сравнению с этим же показателем у здоровых женщин. Эти исследования пока не дали однозначного ответа на вопрос, является ли дефицит интерферона первичной причиной возникновения различных заболеваний или же, напротив, эти заболевания приводят к развитию вторичного интерферон-дефицитного состояния.

Естественные клетки-киллеры (NK-клетки), представляющие отдельную популяцию лимфоидных клеток, обладают спонтанной цитотоксической активностью в отношении широкого спектра клеток-мишеней опухолевого происхождения, некоторых нормальных клток и клеток, инфицированных вирусами [26,150,238]. Кроме того, NK-клетки обладают способностью продуцировать целый ряд цитокинов [86,107,106].

Цитокины – биологически активные вещества (гликопротеиды и полипептиды), влияющие на процессы дифференцировки и пролиферации клеток, опосредуют активационную фазу иммунного ответа (интерлейкин-2, интерлейкин-4, трансформирующий ростовой фактор). У больных эндометриозом была выявлена повышенная активность интерлейкина-1, стимулирующего синтез простагландинов, выделение других лимфокинов, интерферонов, фактора некроза опухолей

Вопросы, ответы, комментарии