Биопсия сторожевого лимфоузла при раке молочной железы (обзор литературы)

В последние годы благодаря более раннему выявлению рака молочной железы (РМЖ)  значительно увеличилось количество больных с не пораженными метастазами лимфоузлами, у которых подмышечная лимфодиссекция (ПЛД) считается избыточной процедурой, чреватой риском тяжелых осложнений. С другой стороны, неинвазивные методы диагностики метастазов в лимфоузлах характеризуются низкой специфичностью  и недостаточной чувствительностью. Существующие прогностические показатели РМЖ (размер опухоли, рецепторный статус) являются ненадежными критериями для определения состояния регионарных лимфоузлов.

В этих условиях сформировалась и развивается методология биопсии сторожевого лимфоузла (БСЛУ).

Сторожевым считается первый лимфоузел, куда попадают опухолевые клетки из зоны лимфооттока. При отсутствии метастазов в сторожевом лимфоузле (СЛУ) низка вероятность поражения остальных лимфоузлов.

По Семиглазову В.Ф., более  точен  перевод  прилагательного “sentinel”  сигнальный, т.к. это сигналы регионарного благополучия (pN0) или, наоборот, неблагополучия (pN1) [1].

БСЛУ в известной мере соответствует основным принципам механистической “центробежной” модели РМЖ Холстеда о поэтапном (stepwise) распространении рака и лимфоколлекторах, как “сторожевых” бастионах на этом пути.

Концепцию СЛУ предложил R.Cabanas в 1977 году. Он показал, что  существует лимфатический центр, так называемый сторожевой лимфоузел, по которому проходит  первый поток лимфы  из  определенного  тканевого  отдела, и  который первым поражается метастазами.

В 1992г. D. Morton и соавт. напечатали работу, посвященную интраоперационному  обнаружению СЛУ при  меланоме кожи.

В половине 1990-х годов БСЛУ была предложена как минимально инвазивный (миниинвазивный) и чувствительный метод исследования для определения нодального статуса у больных РМЖ. В 1993г. Krag и соавт. впервые  использовали  радиоактивный изотоп. В 1994г. А. Giuliano сообщил об определении СЛУ с помощью blue dye c 93% удачностью и 100% точностью. В дальнейшем Albertini ввел сочетанное использование красителя и радиоактивного изотопа, которое получило широкое применение [43]. Ряд исследователей, сравнивая состояние СЛУ с операционным препаратом после ПЛД показали, что оно четко отражает состояние остальных лимфоузлов, и БСЛУ быстро была принята в практику [10,17, 19,36,43,44].

В 2009г. Панель экспертов СентГаллена приняла БСЛУ как стандартный метод исследования при первичном операбельном инвазивном РМЖ с клинически непораженными подмышечными лимфоузлами (cN0).

В настоящее время эффективность и надежность БСЛУ изучается на практике при солидных опухолях многих локализаций (рак щитовидной железы, желудка, колоректальный рак и др.).

Существуют 2 способа идентификации СЛУ. При контрастновизуальном методе рядом с опухолью вводится специальная краска – 1% раствор синего изосульфана (Lymphazurin). Происходит окрашивание лимфатических узлов, и СЛУ выявляются наглядно во время операции.

При изотоп-ассоциированном методе за день до операции подкожно перитуморально вводится радиоизотопный  препарат (Nanocoll). При лимфосцинтиграфии место на коже с наибольшей гаммаактивностью (hot spot) маркируется как проекция СЛУ. Во время операции используется ручной гаммадетектор для облегчения обнаружения и диссекции СЛУ. Многочисленные исследования показали, что вышеперечисленные 2 метода имеют комплементарный характер, и при их сочетанном применении значительно повышается показатель идентификации СЛУ.

Интраоперационное исследование СЛУ осуществляется методом цитологического исследования парафиновых срезов и отпечатков (touch imprint cytology) [34,46]. При последнем поверхность СЛУ отпечатывается на предметное стекло и окрашивается по Гимзе или краской toluidine blue. Это довольно быстрое и дешевое  исследование, чувствительность  которого составляет 82%, а положительное предиктивное значение (PPV)  100% [24].

В последнее время в целях исследования СЛУ и особенно для выявления микрометастазов используется иммуногистохимическое исследование. Предварительные результаты свидетельствуют, что оно является точным, быстрым и результативным методом, чувствительность которого составляет 92,8%, специфичность 100%, точность 98,9%, а отрицательное предиктивное значение  98,7%.

В сравнении с ПЛД основным преимуществом БСЛУ является более низкая частота осложнений после этой манипуляции (less morbidity) [5,7,9,14,22,27,28,30,40,42] (таблица 1), второе важное преимущество – низкая стоимость. Это вмешательство требует меньше операционного времени и может использоваться в амбулаторных условиях [15,30].

Таблица 1. 

[Swenson et al, 2002].

Сравнение послеоперационных осложнений БСЛУ и ПЛД

При отрицательном СЛУ частота регионарных рецидивов после БСЛУ составляет  0,251,7% [22,32,35,42,47], что сопоставимо с аналогичными показателями после ПЛД [14].

БСЛУ имеет ряд недостатков, которые нужно учитывать. БСЛУ пока еще инвазивное вмешательство, и после этого вмешательства еще 24 месяца сохраняются такие осложнения как  боль, парестезии и  лимфедема верхней конечности.

Пока еще не представлено лечебное преимущество по отношению к ПЛД или облучению подмышечной области, имеются малочисленные данные о длительных осложнениях или локорегионарном контроле.

В 65-70% случаев в СЛУ метастазы не обнаруживаются, и такие БСЛУ фактически неуместны.

Более чем у половины больных с положительными (пораженными) лимфоузлами при дальнейшем  ПЛД в лимфоузлах метастазы не обнаруживаются (у 5060% больных СЛУ единственный  пораженный  лимфоузел) [11,44]. Таким образом, у определенных больных даже при наличии положительных лимфоузлов можно избегнуть дальнейшей  лимфодиссекции.

Учитывая эти недостатки Patani NR et al (2007 г.) предположили, что необходимы предикторные показатели правильного выбора больных  для осуществления ПЛД во избежание ненужных операций.

Изучая ряд радиологических, патологических (размеры опухоли, степень злокачественности, морфология, распространенность, васкуляризация, лимфангиогенез, состояние гормональных рецепторов) и молекулярных (белковые и генетические маркеры) характеристик, они сделали заключение, что к настоящему времени нет единого маркера или сочетания маркеров, благодаря которым с достаточной точностью можно было бы избежать необходимости формального подмышечного стадирования [33].

Основным недостатком БСЛУ является низкий, но значительный ложный отрицательный показатель (false negative rate) этого исследования  510%, что может привести к значительному влиянию на решение осуществления последующей операции или  адьювантного  лечения.

Со временем этот показатель уменьшается, но никогда не  достигает  нуля  и всегда  близок  к 5%  [42], что выше, чем level I или level II  ПЛД.

Мета-анализ 69 исследований у больных РМЖ по Singh Ranger (2003г.), посвященных БСЛУ, с вовлечением 10454 больных, получил 8,4% ложноотрицательного  показателя (029% колебаний) [41].

Ложно-отрицательный результат БСЛУ может привести к уменьшению стадии заболевания (understaging) с исходящими отсюда всеми последствиями – используется малорезультативная адъювантная терапия, с другой стороны могут развиваться подмышечные рецидивы, которые довольно трудно поддаются лечению и значительно влияют на показатели выживаемости [47].

Патоморфологические исследования свидетельствуют, что при БСЛУ основной причиной ложно-отрицательных результатов является закупорка лимфатических сосудов опухолевыми клетками [8,42]. Когда лимфоотток к СЛУ нарушен (поражение 4х и  более  лимфоузлов, экстранодальный рост), лимфа направляется к другим лимфоузлам. В таких случаях при осуществлении БСЛУ радиоактивный изотоп и краска накапливаются в несторожевых лимфоузлах, приводя к ложноотрицательным  результатам [20].

Причиной ложноотрицательных результатов могут быть также мультицентричный характер опухоли [12], сопутствующие опухолевые заболевания, так, например, при лимфоме оно составляет 1,422% [4].

Единственным фактором, который значительно влияет на чувствительность БСЛУ, считается количество удаленных лимфоузлов [3]. По данным исследовательской группы ALMANAC, при удаленном одном СЛУ ложноотрицательный результат составил 10%, тогда как при 3х и более лимфоузлах он составил 1% [13].

В случаях когда с помощью гаммадетектора обнаруживается более одного метастатически пораженного лимфатического  узла, то обычно метастазы обнаруживаются не в самом радиоактивном или “самом теплом”, а в наименее активном лимфоузле.

McMaster и др. предложили так называемое “правило 10%” (“10%rule”), согласно которому сторожевым считается лимфоузел, ex vivo значимость которого на 10% или более близок к значимости  “самого  теплого”  лимфоузла [29].

Для уменьшения ложноотрицательного показателя и во избежание уменьшения стадии (understaging) в настоящем после удаления СЛУ осуществляется тщательная пальпация подмышечной области и любых  размеров и консистенции подозрительный лимфоузел удаляется (axillary sampling) [3,8,26].

Некоторые авторы предлагают удалять “все радиоактивные или все окрашенные лимфоузлы” [31,45].

В настоящее время большинство британских онкохирургов (64%) принимают альтернативное  вмешательство подмышечного стадирования в виде пробного исследования 4х подмышечных лимфоузлов (4 node axillary sample  4NAS) [35], точность которого достигает 97%, а при 10летнем наблюдении частота регионарных рецидивов составляет 5% [25]. Учитывая непрактичность сцинтиграфии (частая неуместность при БСЛУ) и дороговизну, в настоящем много онкоцентров, отказываясь от использования изотопов, 4NAS осуществляют только с использованием красок, превращая его в практичный и экономически  более  выгодный blue dyeassisted node sample – BDANS [35], чувствительность которого составляет 97,6%, ложноотрицательный показатель – 2,4%, отрицательное предиктивное значение (NPV) 99,4% [8].

При выполнении БСЛУ необходимо учитывать особые обстоятельства.

Согласно рекомендациям ASCO, БСЛУ приемлем при опухолях T1 и T2, при наличии мультифокального поражения, при рецидиве РМЖ, до начала неоадьювантного лечения, у пожилых больных, при наличии ожирения, при раке грудной железы у мужчин. БСЛУ не рекомендуется при опухолях T3 и T4, при диффузном раке, наличии подозрительных и/или увеличенных лимфоузлов, при беременности, при перенесенных ранее операциях подмышечной области, после неоадьювантного лечения.

При внутрипротоковом раке БСЛУ приемлем при выполнении мастэктомии, при органосохранных операциях БСЛУ не рекомендуется, кроме случаев больших опухолей (d>5см), при подозрении или доказанной микроинвазии. 

Важным дополнением новой TNM классификации считается определение микрометастазов и отдельных опухолевых клеток (ITC) в лимфатических узлах, однако роль микрометастазов, их влияние на дальнейшую тактику лечения и на прогноз  считается спорным и сомнительным [18,16,38,39,46].

По мнению большинства авторов, при наличии микрометастазов в СЛУ, учитывая высокую вероятность наличия пораженных  несторожевых лимфоузлов, показана ПЛД [2,6,37].

В целях выявления микрометастазов, кроме окрашивания гематоксилин–эозином, широко  используется иммуногистохимический метод к цитокератину или к другим белкам.

С помощью иммуногистохимии микрометастазы обнаруживаются в 9-25% отрицательных лимфоузлов обычного окрашивания [2,10,21, 23,30]. 

Другой, более чувствительный метод выявления микрометастазов является – полимеразная цепная реакция (ПЦР) кератина или белков к медиаторному ДНК (mRNA).

ПЦР обнаруживает метастазы в 1640% гистологически отрицательных лимфоузлов [10,18], но изза высокой чувствительности последний метод склонен давать ложноотрицательные результаты [38]. Обнаружение микрометастазов современными методами исследований ведет к изменению стадии заболевания, к так называемой миграции стадии [30].

Литература

1. Семиглазов В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы, история и современность. Практическая онкология, т.3, н.1, 2002, 2128.
2. den Bakker MA, van Weeszenberg A, de Kanter AY, et al. Nonsentinel lymph node involvement in patients with breast cancer and sentinel node micrometastasis; too early to abandon axillary clearance. J Clin Pathol 2002; 55(12):932935.
3. BeecheyNewmann N. Sentinel node and breast cancer. Eur J Surg Oncol 2004; 30: 226228.
4. Benoit L, Arnould L, Collin F, et al. Concurrent lymphoma and metastatic breast carcinoma in the axillary, confounding sentinel lymphnode biopsy. Eur J Surg Oncol 2004; 30: 462463.
5. Blanchard DK, Donohue JH, Reynolds C, Grant C. Relapse and morbidity in patients undergoing sentinel lymph node biopsy alone or with axillary dissection. Arch Surg. 2003; 138:482488.
6. Broekhuizen LN, Wijsman JH, Peterse JL, Rutgers EJTh. The incidence and significance of micrometastases in lymph nodes of patients with ductal carcinoma in situ and T1a carcinoma of the breast. Eur J Surg Oncol 2006; 32:502506.
7. Celebioglu F, Frisell J, Danielsson R, Bergkvist L. Sentinel node biopsy in nonpalpable breast cancer and in patients with a previous diagnostic excision. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 276280.
8. Chetty U, Chin PKY, Soon PHS, at al. Combination blue dye sentinel lymph node biopsy and axillary node sampling: The Edinbugh experience. Eur J Surg Oncol 2008; 34: 1316. 
9. Gentilini O, Trifiro G, Soteldo J, et al. Sentinel lymph node biopsy in multicentric breast cancer. The experiende of the European Institute of Oncology. Eur J Surg Oncol 2006; 32: 507510. 
10. Gimbergues P, Dauplat MM, Cayre A, et al. Correlation between molecular metastases in sentinel lymph nodes of breast cancer patients and St Gallen risk category. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 1622. 
11. Gipponi M, Canavese G, Lionetto R, at al. The role of axillary lymph node dissection in breast cancer patients with sentinel lymph node micrometastases. Eur J Surg Oncol 2006; 32: 143147.
12. Goyal A. Mansel RE. Multifocality and sentinel node biopsy in breast cancer.Eur J Surg Oncol 2004; 30: 34.
13. Goyal A. Newcombe RG, Mansel RE. Clinical  relevance of  multiple sentinel nodes in patients  with breast cancer. Br J Surg 2005; 92:43842.
14. Haid A, Knauder M, KöberleWührer R, et al. Mediumterm followup data after sentinel node biopsy alone for breast cancer. Eur J Surg Oncol 2006; 32: 11801185. 
15. Hansen NM, Grube BJ, Giuliano AE. The time has come to change the algorithm for surgical management of early breast cancer. Arch Surg. 2002; 137:11311135.
16. van der Heidenvan der Loo M, Bezemer PD, Hennipman A, et al. Introduction of sentinel node biopsy and stage migration of breast cancer. Eur J Surg Oncol 2006; 32: 710714. 
17. Heuts EM, van der Ent FWC, Kengen RAM, et al. Results of sentinel node biopsy not affected by previous excisional biopsy. Eur J Surg Oncol 2006; 32: 278281. 
18. Ishikawa T, Miyajima E, Sasaki T, et al. Transcriptionreverse transcription concerted reaction and minimal residual disease in axillary sentinel nodes of breast cancer. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 430434.
19. de Kanter AY, MenkePluymers MM, Wouters MWMJ, et al. 5year followup of sentinel node negative breast cancer patients. Eur J Surg Oncol 2006; 32: 282286.
20. de Kanter AY, MenkePluymers MBE, HenzenLogmans SC, et al. Reasons for failure to identify positive sentinel nodes in breast cancer patients with significant nodal involvement. Eur J Surg Oncol 2006; 32: 498501.
21. Kelly MR, Kerin MJ. The value of axillary lymphadenectomy. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 701702.
22. Kokke MC, Jannink I, Barneveld PC, at al. Incidence of axillary recurrence in 113 sentinel node negative patients: a 3 year followup study. Eur J Surg Oncol 2005; 31: 221225.
23. Kuijt GP, van de PollFranse LV, Voogd AC, et al. Survival after negative sentinel node biopsy in breast cancer at least equivalent to after negative axtensive axillary dissection. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 832837. 
24. Lambah PA, McIntyre MA, Chetty U, Dixon JM. Imprint cytology of axillary lymph nodes as an intraoperative diagnostic tool. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 224228. 
25. Lambah A, Dixon JM, Prescott RJ, et al. Randomised study of axillary clearance versus four node sampling. Eur J Cancer 2001; 37 (Suppl 5):2. 
26. Leidenius M, Krogerus L, Toinoven T, et al. The sensitivity of axillary staging when using sentinel node biopsy in breast cancer. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 849853.
27. Leidenius M, Leppanen E, Krogerus L, von Smitten K. Motion restriction and axillary web syndrome after sentinel node biopsy and axillary clearance in breast cancer. Am J Surg. 2003;185(2):127130.     
28. Mathew J, Bathelmes L, Neminathan S, Crawford D. Comparitive study of lymphoedema with axillary node dissection versus axillary node sampling with radiotherapy in patients undergoing breast conservation surgery. Eur J Surg Oncol 2006; 32:729732.
29. McMasters KM, Tuttle TM, Carlson DJ, et al. Sentinel lymph node biopsy for breast cancer: a suitable alternative to routine axillary dissection in multiinstitutional practice when optimal technique is used. J Clin Oncol 2000; 18: 25606.
30. Moran CJ, Kell MR, Kerin MJ. The role of sentinel node biopsy in ductal carcinoma in situ. Eur J Surg Oncol 2005; 31: 11051111.
31. Morata S, Koizumi M, Koyama M et al. Radioactivity thresholds for sentinel node biopsy in breast cancer. Eur J Surg Oncol 2006; 32: 11011104.
32. Palesty JA, Foster JM, Hurd TC, et al. Axillary recurrence in woman with a negative sentienel lymph node and no axillary dissection in breast cancer. J Surg Oncol 2006; 93(2):12932.
33. Patani NR, Dwek MV, Douek M. Predictors of axillary lymph node metastasis in breast cancer: A systemic review. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 409419.
34. Ponzone R, Biglia N, Maggiorotto F at al. Sentinel node dissection as a definite treatment for negative breast cancer patients. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 703706. 
35. Purushotham AD, Macmillan RD, Wishart GC. Advances in axillary surgery for breast cancer – time for a tailored approach. Eur J Surg Oncol 2005; 31: 929931.
36. Roumen RMH, Kuijt GP, Liem IH. Lymphatic mapping and sentinel node harvesting in patients with recurrent breast cancer. Eur J Surg Oncol 2006; 32:10761081.
37. Rydér  L, Chebil G, Sjöström L, et al. Determination of sentinel lymph node status in primary breast cancer by prospective use of immunohistochemistry increases rate of micrometastases and isolated tumor cells: Analysis of 174 patients after SLN biopsy. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 3338.
38. Sakorafas GH, Geraghty J, Pavlakis G. The clinical significance of axillary lymph node micrometastases in breast cancer. Eur J Surg Oncol 2004; 30: 807816.
39. Schijven MP, Vingerhoests AJJM, Rutten HJT, at al. Comparison of morbidity between axillary lymph node dissection and sentinel node biopsy. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 341350. 
40. Schrenk P, Shamiyeh A, Wayand W. Sentinel lymphnode biopsy compared to axillary lymphnode dissection for axillary staging in breast cancer patients. Eur J Surg Oncol 2001; 27: 378382. 
41. Singh Ranger G, Mokbel K. The evolving role of sentinel lymph node biopsy for breast cancer. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 423425. 
42. van der Vegt B, Doting MHE, Jager PL, et al. Axillary recurrence after sentinel lymph node biopsy. Eur J Surg Oncol 2004; 30: 715720.
43. Varghese P, Mostafa M, AbdelRahman AT, et al. Methylene blue dye versus combined dyeradioactive tracer technique for sentinel lymph node localization in early breast cancer. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 147152.
44. Wada N, Imoto S, Yamauchi C, et al. Predictors of tumour involvement in remaining axillary lymph nodes of breast cancer patients with positive lymph node. Eur J Surg Oncol 2006; 32: 2933.
45. Wada N, Sakamura N, Imoto S, et al. Sentinel node biopsy in primary breast cancer: radioactive detection and metastatic disease. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 691695. 
46. de WidtLevert LM, TjanHeijnen VCG, Bult P, et al. Stage migration in breast cancer: surgical decisions concerning isolated tumor cells and micrometastases in the sentinel lymph node. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 216220.
47. Zavagno G, Carcoforo P, Francini Z, et al. Axillary recurrence after negative sentinel lymph node biopsy without axillary dissection: a study on 479 breast cancer patients. Eur J Surg Oncol 2005; 31: 715720. 

Вопросы, ответы, комментарии